Este artigo é unha colaboración de Borja Merino, estudante de Medicina, creador do blogue destejiendoelmundo.net e moitas outras cousas. Se tu tamén queres colaborar con As MIR e unha noites, ponte en contacto pola páxina do Facebook ou o correo-e contacto@asmireunhanoites.com.
Unha noite pasoume algo moi interesante, como case todas as noites. Ás miñas costas quedaba xa o Tarasca —un coñecido pub da noite compostelá— e diante de min tiña varias horas que encher antes de que sentise a necesidade de deitarme, así que me dispoñía a rematar a noite nalgún antro da cidade. Polo camiño empedrado e escuro, mentres vagaba falando con xente que non coñecía e non quero saber o que pensarían de min, sentín unha sensación rara. Resulta que o alcol que inxerira as horas anteriores comezaba a facer os seus efectos no meu corpo. O que me pasou pola mente nese momento foi un alarde de intelixencia nunca visto. Pensei en todos os cubatas que bebera coma se fosen auga e logo lembrei o chupito de licorca ao que me convidaron uns amigos antes de saír do pub. “Ese último chupito —pensei eu— esnaquizoume”.
Ao saír do after meditei sobre a noite, volvendo sobre os meus pasos. Un ritual ao que se adoitas saír de festa seguro que estás afeito. Deime conta de que, quizais, a miña bebedeira non se debese só ao último chupito, senón tamén a todos os cubatas anteriores. Por un deses camiños que atravesas cando a túa mente se pon a divagar, ocorréuseme que ese último chupito era como a última mutación no desenvolvemento dun cancro. Os camiños da noite son inescrutables.
Na terrible aparición dun cancro hoxe sabemos que están implicadas variacións xenéticas —ou mutacións— que permiten a principal característica desta enfermidade: o crecemento descontrolado dalgunhas células. O “doutor rato”, como lle gustaba ser coñecido ao oncólogo estadounidense Howard E. Skipper (1915-2006), móstranos un claro exemplo desta característica: cultivaba en placas de Petri células dunha leucemia linfoide que ao inxectarse en ratos producían, como un exército invasor, unha leucemia terrible en cuestión de días. Unha soa célula transplantada era capaz de duplicarse nun día. Pasaban de 1 a 2, 4, 16, 64, 256, 1024... 65536... 1048576... e así ata que en quince días as células normais eran o grupo marxinal. O traballo de Skipper constitúe un exemplo fantástico da importancia das matemáticas na medicina, e permitiu preparar combinados de fármacos contra a leucemia que se administrarían en ciclos dependendo do número de células canceríxenas contra as que loitar. Algo habitual hoxe en día no tratamento dun cancro e que provén deses traballos.
Fixo que, sequera sexas leigo na materia, oíches falar de tal xene con nome rarísimo que está implicado en non sei que cancro. É algo habitual e moi fácil de escoitar se esperas aos minutos finais —onde aparecen as noticias de ciencia— do telexornal. O que quizais non saibas é que a relación entre xenética e cancro é moi moi recente. Oír o nome dun xene e logo a palabra cancro estrañaría a un científico de hai 30 anos. 30 anos!
O cancro foi, quizais só comparable á tuberculose, a “gran misteriosa” na historia da medicina. Cando se puido empregar o microscopio descartouse a idea previa de que xurdía por cúmulos de moco ou materia non celular inespecífica. Durante o século XIX os médicos asistiron con desconcerto á noticia de que un tumor estaba formado por... células!
Que a táctica dos carcinóxenos para formar un cancro eran as mutacións do ADN distaba de ser descuberto; pero a mediados do século, Bradford Hill e Richard Doll loitaban contra o tabaco porque sabían que se relacionaba co cancro de pulmón (o cal anoxou a industria tabacaleira a pesar do laborioso traballo de Don Draper). Sabíano grazas á estatística; empregando un recurso coñecido como “casos e controis” non foi espiñento separar aos expostos dos non expostos e comprobar se enfermaban máis os uns ou os outros. O século XX foise enchendo de hippies e movidas, e de carcinóxenos como o asbesto, que se asañaba con bombeiros ou mineiros formándolles un mesotelioma, un raro tumor pulmonar; ou o dietilestilbestrol (DEAS), un medicamento hormonal que provocaba cancro vaxinal e uterino en mulleres cuxas nais o recibiron.
Parecía que se albiscaba un futuro cheo de substancias químicas das que fuxir, pero aínda así descoñecíase por que causaban cancro. Neste preciso instante, a bacterioloxía saltou en axuda da estatística. Bruce Ames (1928), un bacteriólogo de Berkley, traballaba en algo moi distinto... a priori.
Bruce Ames tiña como traballo —e hobbie— observar un xénero bacteriano coñecido como Salmonella; os seus ollos e os seus pensamentos estaban niso. Cultivábaas en placas de Petri, onde para alimentarse só podían aproveitar un azucre chamado galactosa. Tiña cepas de bacterias capaces de dixerir a galactosa porque contaban cun xene que llo permitía, outras, pola contra, carecían dese xene e en principio non poderían alimentarse na placa. Con todo, descubriu algo que constitúe un exercicio de detida observación: algunhas cepas que non tiñan o xene mutaban e eran capaces de alimentarse. Contando cantas veces mutaban podía establecer o que se chama taxa de mutación basal; e o que foi máis importante, se expoñía esas bacterias a elementos químicos, podería discernir cal aumentaba e cal diminuía o número de mutacións.
De súpeto atopábase embarcado na elaboración dun gran catálogo de mutáxenos, quizais inspirándose na empresa catalogadora da táboa periódica. Cando a súa lista era xa bastante grosa, fixouse nun dato que moitas destas substancias tiñan en común. A gran maioría dos seus mutáxenos, tamén formaban parte da lista de carcinóxenos que se comezara a elaborar anos atrás! Moitas substancias químicas incluídas no tabaco cambiaban a forma de interactuar coa galactosa das bacterias, e o mesmo facían os raios X de Marie Curie.
A lista de canceríxenos era bastante grosa, e aínda por riba incrementábase porque encomezouse a incluír algo máis que compostos químicos. Na época de Ames, un biólogo chamado Baruch Blumberg (1925-2011) descubriu que un pequeno virus capaz de producir unha hepatite ía máis aló e xeraba cancro de fígado. Uns anos despois, Harald zur Hausen (1936) lanzou a hipótese de que outro virus, neste caso o do papiloma humano, estaba detrás do cancro de colo do útero.
En 1979 un residente de medicina chamado Barry Marshall e o gastroenterólogo Robin Warren levaron bastante lonxe aquilo da experimentación ao usar o seu propio estómago para confirmar a súa hipótese. Observaran que nalgúns tecidos estomacais de pacientes enfermos de gastrite atopábanse pequenos acúmulos dunha bacteria: a Helicobacter pylori. Para comprobar que era ela quen estaba detrás da enfermidade empregaron porcos aos que lla inocularon a través da bebida, sen que puxesen moitos reparos máis que algún que outro berro. Con todo, non conseguiron nada.
En poucos anos pasouse de descoñecer e apenas albiscar calquera feito sobre os causantes do cancro, a establecer de forma fiable que existían canceríxenos, tanto químicos como biolóxicos, capaces de formar a enfermidade en humanos mediante mutacións no ADN celular. Pero aínda se ignoraba o refrán da canción: como todas esas causas tan diferentes unas doutras xeraban mutacións cuxo resultado fose un mesmo crecemento descontrolado das células, e, en última instancia, os distintos tipos de cancro.
Empezouse a resolver, de novo, grazas aos virus. A un moi concreto esta vez: o virus do sarcoma de Rous (VSR). Sabíase que era causante dun tipo de cancro, pero non se coñecía, nin de lonxe, por que. Era un retrovirus, é dicir, un virus que consegue obter ADN a partir do seu propio ARN, cando o normal sería o contrario. Grazas a este coñecemento tan peculiar sobre os retrovirus expúxose que o VSR, ao fabricar ADN, era capaz de introducir un xene “defectuoso” no ADN celular e así provocar unha función anormal.
Case de inmediato os laboratorios de viroloxía comezaron a poñer aproba esta hipótese. Por sorte, o VSR era o suficientemente cabrón para producir cancro pero non o suficiente como para dar moitas quebraduras de cabeza aos científicos, pois o seu xenoma constaba só de catro xenes, e non foi difícil pescudar que a función oncoxénica estaba nun deles: o xene src. Cando se inactivaba o virus se replicaba pero sen inducir cancro.
Os científicos tiñan entre as súas mans a posible chave do cancro. Suxeitaban o xene con sumo coidado, coma se fosen Indiana Jones e estivesen a piques de abrir o cofre dun tesouro escondido e asomar a cabeza dentro.
O xene src activaba unha proteína cuxa misión era dar ordes a outras proteínas. Era unha quinase que engadía un grupo fosfato a outras proteínas celulares e modificaba as súas funcións. O src activaba o porteiro que se dedicaba a acender e apagar os interruptores celulares. Todo levaba, como a complicada maquinaria dun bo reloxo suízo, ao crecemento descontrolado da célula.
Se isto era certo, os cancros terían que estar cheos de retrovirus, os científicos darían unha patada ao tumor e centos de retrovirus sairían correndo. Pero resultou un fracaso. O cofre estaba baleiro, non había tesouro.
Os científicos, que tenden a ser moi resilientes no seu traballo, expuxeron a procura de forma distinta. Na realidade, no cofre había un bo tesouro, aínda que había que ser sutil para observalo. Resulta que ese xene que o retrovirus metía no ADN celular era case idéntico a outros xenes que xa estaban nas células normais! A diferenza era que o xene vírico tiña pequenas mutacións que facían que a proteína resultante volvésese tola fosforilando a pelo a calquera proteína que se lle puxese diante. Nunha célula normal isto non ocorría: tiña a mesma actividade quinásica pero máis controlada.
Neste intre, os investigadores sentiron esa repentina ansiedade interna do detective que descobre, no último momento e mentres nota como lle sopran na caluga, que todo era unha trama interna e os bos son os malos. O src viral evolucionara do src celular. Un accidente evolutivo causado pola teima dos retrovirus de entrar e saír do ADN celular e levar, durante os seus ciclos de replicación, fragmentos de ADN coma se fosen un simple souvenir de Benidorm.
“A natureza parece ás veces posuída por un humor mordaz”, acordeime desta frase que dixo en 1966 Peyton Rous, o descubridor do VSR. Aquel xene permitira achar protooncoxenes escondidos no xenoma das nosas células, que realizan correctamente a súa función ata que un día, de malas, transfórmanse en oncoxenes que sementan o terror. Todos os carcinóxenos, tanto químicos como biolóxicos, afectaban producindo mutacións nalgúns xenes concretos, cuxa alteración estaba detrás do crecemento descontrolado da célula. Por fin estábase chegando á forma que ten un cancro de xerarse.
Cando pronunciei a frase dos chupitos, antes de lembrar toda esta historia da oncoxénese, veume á mente un nome: Alfred Knudson (1922). Este xenetista, que estaba ao tanto de todo a historia, fíxose unha pregunta moi perspicaz: como afectaba que houbese protooncoxenes escondidos polo ADN celular á herdanza pais-fillos?
O quid estaba nun xene que se coñecía xa implicado: o Rb. Todas as células humanas teñen dúas copias de cada cromosoma, é dicir, teñen dúas copias de cada xene. Por tanto, as células normais deben ter dúas copias normais do xene Rb. A hipótese que lanzou Knudson é que para desenvolver a forma esporádica eran necesarias dúas mutacións en ambas as copias do xene. E os nenos co patrón herdado do retinoblastoma nacen xa cunha copia defectuosa do xene Rb, así só necesitan unha mutación para que a proteína resultante faga mal a súa función e comece a dividirse a célula. Esta hipótese explicaba por que cada forma de retinoblastoma aparecía a diferente idade e con diferente gravidade.
Pero aínda quedaba un pequeno pormenor. Como se descubriu, o xene src só necesitaba unha copia alterada para ser canceríxeno, pero Knudson viu que o Rb necesitaba un mal escribán que se errase en ambas as copias do xene. A diferenza radicaba na función de ambos. O Rb normal xera unha proteína cuxa función é deter a proliferación celular, ten que gritar stop cando a célula tenta dividirse de máis; para cumprir esta función non basta con danar unha das copias, pois a outra segue xerando a proteína: necesítase mutar ambas as copias do xene. O src mutado xera unha proteína aberrante que dana directamente a reloxería celular. O Rb é un antioncoxen (ou xene supresor de tumores) e o src é un protooncoxen. Para seren daniños deben inactivarse o primeiro e activarse o segundo.
Nos anos seguintes, os laboratorios comezaron a botar fume. Os científicos seguen engrosando os libros coa descrición meticulosa de novos xenes de ambos os tipos e mesmo de variacións epixenéticas que tamén colaboran, e albíscase a entender a maquinaria suíza que se pon en marcha na célula e que desemboca no crecemento descontrolado, característico do cancro, e que calculara o “doutor rato” nas súas células leucémicas.
Toda esta historia penseina despois de pronunciar aquelas lúcidas palabras: “ese último chupito esnaquizoume”. A carcinoxénese funciona como as copas unha noite, non só che empipa o último chupito ao que che convidan, senón cada un dos whiskys cola que pediches. As mutacións van acumulándose nas células unhas tras outras ata que o tecido pasa de estar normal a desenvolver un cancro.
É paradigmático neste senso o cancro de colon. Vanse acumulando mutacións en protooncoxenes, xenes supresores de tumores e noutras rexións do xenoma e o tecido pasa de estar san a ter características de malignidade ata que, en forma de sangrado ou de dor, o cancro fai a súa aparición. En forma de secuencia, algunhas células do colon mutan o xene APC e pasa a haber displasia no tecido, segue coa mutación de KRAS que forma xa un adenoma -benigno- e por último muta o p53 e aparece un cancro.
Existen moitísimas máis variacións, tanto xenéticas como epixenéticas, que inflúen na oncoxénese, e mesmo a teoría de Knudson non é do todo certa porque se descubriu fenómenos xenéticos como a haplosuficiencia (que evita ter que mutar ambas as copias), pero de maneira simplificada así é como funciona e así é como se relaciona o ambiente —con carcinóxenos como as radiacións, a luz solar ou o fume do tabaco— e a xenética. Dependendo do cancro e de cales sexan as mutacións ou variantes, ás veces depende máis do ambiente ou máis da “mala sorte” biolóxica. O cancro de pulmón e o retinoblastoma herdado son, precisamente, exemplos contrapostos disto.
Saíra xa do after e tocaba arrastrar os pés ata casa. Mentres camiñaba seguín pensando en todo isto e lembrei unha anécdota. Estou convencido de que o novelista e pertinaz fumador Kurt Vonnegut (1922-2007) coñecía a relación entre xenética e ambiente e a explicación a por que uns enferman e outros non cando, co seu cinismo característico —e quizais preguntándose el mesmo canto de broma tiña aquilo—, ameazaba con denunciar á compañía Philip Morris por non acadar o seu correspondente cancro de pulmón.
BIBLIOGRAFÍA:
- Mukherjee S. El Emperador de Todos Los Males: Una Biografia del Cancer. Taurus; 2012.
- Sontag S. La enfermedad y sus metáforas. {El} sida y sus metáforas. Contemporánea; 2013.
- Ordóñez J, Navarro V, Sánchez Ron JM. Historia de la ciencia. 1st ed. Austral; 2013.
- Longo D, Fauci A, Kasper D, Hauser S, Jameson JL, Loscalzo J. Harrison. {Principios} de medicina interna. 18th ed. McGrawHill; 2012.
- Guyton A et al. Tratado de Fisiología Médica. 11th ed. Elsevier Science;
- Boron W, Boulpaep E. Medical Physiology. 2nd ed. Elsevier Ltd; 2008.
- Knudson, Alfred G. “Mutation and Cancer: Statistical Study of Retinoblastoma.” PNAS 68.4 (1971): 820–823.
IMAXES:
- “Tarasca” (2015), por Borja Merino
- “Esfeluxador e o seu aprendiz” (Fináis do século XIX).
- Placa de Petri
- Robin Warren (esquerda) e Barry Marshall brindan —sen bacterias na copa— tras coñecer que se lles concedeu o Premio Nobel de Medicina 2005
- Fotograma do filme Indiana Jones: Raiders of the Lost Ark.
- Alfred Knudson
Ningún comentario:
Publicar un comentario